盐酸昂丹司琼注射液

化学结构式：

　　分子式：C18H19N3O

　　分子量：293.4

　　辅料：无水柠檬酸；柠檬酸钠；氯化钠；注射用水。

　　2性状本品为无色澄明液体。

　　枢复宁?注射液浓度为2毫克/毫升。

　　每4毫升玻璃安瓿含8毫克昂丹司琼（以二水合酸盐形式）。

　　每2毫升玻璃安瓿含4毫克昂丹司琼（以二水合酸盐形式）。

　　3适应症本品用于控制癌症化疗和放射治疗一起的恶心和呕吐；亦适用于预防和手术后恶心呕吐。

　　儿童：

　　4岁以上儿童：控制癌症化疗和放疗一起的恶心和呕吐。

　　4岁以下儿童：控制癌症化疗引起的恶心呕吐。

　　2岁以上儿童：预防和治疗手术后的恶心呕吐。

　　4规格（1）2ml：4mg；（2）4ml：8mg

　　5用法用量[u]由化疗和放射治疗一起的恶心呕吐[/u]

　　本品可肌肉注射和静脉注射。

　　成人：

　　起始治疗

　　通常放疗和化疗前使用剂量为8mg,使用如下：

　　注射溶液：治疗前立即缓慢静注或肌注本品8mg。

　　某些病例（使用高致吐性细胞毒药和/或极高处方剂量；存在病人个体相关因素，如先前进行细胞毒药治疗时出现呕吐的年轻病人、女性病人，等等）需要更高的初始剂量（缓慢静注或肌注8mg，然后缓慢静注或肌注8mg两次，4小时/间隔；或缓慢静注或肌注8mg，然后灌注法给予本品1mg/小时连续24小时，或在细胞毒要治疗前至少15分钟缓慢输注32mg）。化疗前，如加注单剂20毫克地塞米松磷酸钠，以静注输注输入，可加强枢复宁?对高度催吐化疗引起呕吐的疗效。

　　继续治疗（预防迟发性或延迟性呕吐）

　　次日每12小时口服本品8mg片剂等口服制剂2-3天，最长可能达5天。

　　儿童和青少年（6月-17岁）

　　治疗化疗引起的恶心呕吐的用药剂量的计算可基于体表面积或者体重。在儿科临床研究中，枢复宁?静脉注射时，使用25-50毫升生理盐水或其它相容性溶液（见配伍部分）稀释，输注时间不小于15分钟。

　　按照体表面积用药

　　化疗前以每平方（体表面积）5毫克的剂量立即静脉注射单剂枢复宁?，静脉注射的剂量不得超过8毫克。口服制剂可以在12小时后开始使用，每次4毫克，每日两次，最多可连服5天，不得超过成人的用药剂量。

　　按照体重用药

　　化疗前以每千克（体重）0.15毫克的剂量立即静脉注射单剂枢复宁?，静脉注射的剂量不得超过8毫克。在化疗后第一天，可在静脉用药2次，用药间隔4小时。口服制剂可以在12小时后开始使用，每次4毫克，每日两次，最多可连服5天。不得超过成人用药剂量。

　　老年患者：

　　65岁以上患者对枢复宁耐受性良好，无需调整剂量、用药次数和给药途径。

　　肾脏功能损害患者：

　　无需调整剂量、用药次数和途径。

　　肝功能损害患者：

　　肝功能中度和重度损害患者体内本品的清除能力显著下降，血清半衰期也显著延长，因此，上述病人的用药剂量每日不应超过8毫克。

　　对司巴丁及异喹胍代谢差的患者：

　　对司巴丁及异喹胍代谢差的患者，对昂丹司琼的消除半衰期无影响。对这类患者重复给药后，药物的暴露水平与正常人体无差异，故用药剂量和用药次数无需改变。

　　手术后的恶心呕吐：

　　手术后的恶心和呕吐的适应症适用于医院使用。

　　成人：

　　对于预防手术后的恶心和呕吐，应在诱导麻醉使同时肌肉注射或缓慢静脉注射单剂枢复宁?4毫克。令一种给药方式是在麻醉前1小时单次口服枢复宁?16毫克。

　　对于已出现的术后恶心呕吐的治疗，建议肌肉注射或缓慢静脉注射单剂4毫克。

　　儿童和青少年（1月-17岁）

　　预防

　　在诱导麻醉前、期间或之后用昂丹司琼从0.1毫克/公斤体重至最大4毫克，缓慢静脉注射（不小于30秒）。

　　治疗

　　术后恶心、呕吐刚出现时，可用昂丹司琼从0.1毫克/公斤至最大4毫克的剂量缓慢静脉注射。

　　老年患者：

　　用本品预防和治疗老年患者手术后恶心和呕吐的经验有限，然而，接受化疗的65岁以上的老年患者对本品的耐受较好。

　　肾脏功能损害患者：

　　无需调整剂量、用药次数和用药途径。

　　肝功能损害患者：

　　肝功能中度或重度损害者体内本品的清除能力显著下降，血清半衰期也显著延长，因此，上述病人的用药剂量每日不应超过8毫克。

　　对司巴丁及异喹胍代谢差的患者：

　　对司巴丁及异喹胍大些差的患者，对昂丹司琼的消除半衰期无影响。对这类患者重复给药后，药物的暴露水平与正常人体无差异，故用药剂量和用药次数无需改变。

　　6不良反应通过系统器官分类和频率列出下列不良事件。频率定义为：非常常见（≥1/10）、常见（≥1／100和＜1／10）、不常见（≥1/1000和＜1/100）、罕见（≥1/10,000和＜1/1000）、非常罕见（＜1/10,000）；非常罕见中包括个别病例报告。通常从临床试验的资料中确定非常常见、常见和不常见事件。安慰剂组的发生率作为参考。从上市后自发报告资料中确定罕见和非常罕见事件。

　　根据适应症和药物剂型，在推荐的标准枢复宁?剂量条件下，评估下列不良事件频率。儿童和青少年的不良反应情况与成人相当。

　　免疫系统疾病

　　罕见：速发型过敏反应，有时为严重的过敏反应。

　　神经系统疾病

　　非常常见：头疼

　　不常见：癫痫发作、运动障碍（包括：无明确持续性临床后遗症的锥体外系反应，例如肌张力障碍、动眼神经危象，运动障碍）。

　　罕见：在快速静脉给药过程中出现的头晕。

　　眼部异常

　　罕见：主要发生在静脉给药过程中的一过性视觉障碍（例如，视力模糊）

　　非常罕见：主要发生在静脉给药过程中一过性失明

　　报告的大多数失明病例均在20 分钟之内恢复。多数患者接受过顺铂等化疗药物治疗。据报道一些一过性失明病例起因于脑皮质。

　　心脏异常

　　不常见：心律不齐、伴或不伴ST段降低的胸痛、心动过缓。

　　血管异常

　　常见：温热或潮红的感觉

　　不常见：低血压

　　呼吸、胸部和纵隔异常

　　不常见：呃逆

　　胃肠道疾病

　　常见：便秘

　　肝胆疾病

　　不常见：无症状性的肝功能检查指标升高#

　　#这些事件常见于接受顺铂化疗的患者。

　　一般异常和给药部位情况

　　常见：静脉注射部位的局部反应

　　7禁忌对制剂中任何成分过敏者。

　　孕妇和哺乳（详见

　　【孕妇哺乳期妇女用药】

　　）

　　8注意事项过敏反应的报道见于对其它选择性5-HT3受体拮抗剂产生过敏反应的患者。

　　在接受昂丹司琼治疗的患者中，有见的包括QT间期延长的短暂性心电图改变的报告。另外，在上市后的病例报告中，接受昂丹司琼治疗的患者有出现尖端扭转型室性心动过速的情况。出现或可能出现QTc延长的患者慎用昂丹司琼。这些情况主要包括患有电解质异常和先天性长QT综合症，或者正在服用其他可能导致QT延长药物的患者。

　　因为已知本品可延长大肠运送时间，因此有亚急性肠梗阻的患者一定监护条件下使用本品。

　　配伍

　　当与其它药物合用时，注射本品不可与其他活性成分置于同一注射器或注射液中。注射本品仅与推荐的输注液合用。

　　静脉输注液的相容性：

　　枢复宁?注射液只能与推荐的静脉输注液混合使用：

　　0.9%W/V氯化钠静脉输注液;

　　5W/V葡萄糖静脉输注液；

　　10%W/V甘露醇静脉注射液；

　　林格氏静脉输注液；

　　0.3%W/V氯化钾与0.9%W/V氯化钠静脉输注液；

　　0.3%W/V氯化钾与0.5%W/V葡萄糖注液。

　　为保证药物效果良好，作静脉输注的溶液应在使用前配制；然而， 当本品用上述静注溶液稀释后可保存7天（冷藏或与25℃以下存放，置于紫外灯下）．

　　此外，还对聚氯乙烯输液袋和聚氯乙烯给药装置作过相容性研究。认为用聚乙烯输液袋或用I型玻璃瓶，本药有足够的稳定性。在聚丙烯注射器中，以0.9%w/v氯化钠或5%w/v葡萄糖稀释的枢复宁?稀释液表现稳定。故此认为在聚丙烯注射器中，枢复宁注射液与其他相容性输注液混合将是稳定的。

　　注意：制备需储存一段时间的溶液时应在无菌条件下进行。

　　[u]与其他药物的配伍：[/u]

　　可用输液袋或注射泵静脉输注枢复宁?，每小时1毫克。如果昂丹司琼浓度为每毫升16至160微克（即分别为8毫克/500毫升和8毫克/50毫升）时，下列药物可通过枢复宁?给药装置的Y-型管与本品同时给药：

　　[u]顺铂：[/u]

　　给药时间可由1至8小时不等，浓度不超过0.48毫克/毫升（500毫升中240毫克）。

　　[u]5-氟尿嘧啶：[/u]

　　浓度0.8毫克/毫升（即3升中2.4克或500毫升中400毫克）以下，给药速度至少每小时20毫升（即每24小时用500毫升）。高于该浓度的5-氟尿嘧啶可导致昂丹司琼沉淀。除了其他相容的赋形剂之外，5-氟尿嘧啶输注液可含不超过0.045%w/v的氯化镁。

　　[u]卡铂：[/u]

　　给药时间可由10分钟至1小时不等，浓度范围在0.18毫克/毫升至9.9毫克/毫升（即500毫升中含90毫克至100毫升中含990毫克）。

　　[u]依托泊苷（鬼臼乙叉疳）：[/u]

　　给药时间可由30分钟至1小时不等，浓度范围在0.144毫克/毫升至0.25毫克/毫升（即500毫升中含72毫克至1升中含250毫克）。

　　[u]头孢他啶：[/u]

　　按照药厂推荐方法，用注射用水配制250毫克至2000毫克药物（即用2.5毫升配250毫克及用10毫升配2克头孢他啶），作大致5分钟以上的快速静脉注射。

　　[u]环磷酰胺：[/u]

　　按照药厂推荐方法，用注射用水配制10毫克至1克的药物，用每5毫升配100毫克环磷酰胺，作大致5分钟以上的快速静脉注射。

　　[u]多柔比星：[/u]

　　按照药厂推荐方法，用注射用水配制10毫克至100毫克的药物，用每5毫升配10毫克多柔比星，作大致5分钟以上的快速静脉注射。

　　[u]地塞米松：[/u]

　　当以50-100毫升科相容的输注液稀释8或32毫克昂丹司琼，给药时间约为15分钟，此时，用Y-型管可缓慢给以20毫克地塞米松磷酸钠，在2-5分钟内完成。此外，地塞米松磷酸钠与昂丹司琼的相容性研究支持，以同一给药装置给药，地塞米松磷酸钠的浓度为32微克-2.5毫克/毫升，昂丹司琼的浓度为8微克-1毫克/毫升。

　　首次开启的有效性

　　由于安瓿中不含防腐剂，仅可使用一次。安剖开启后立即注射或稀释。剩余物立即弃置。

　　操作指导

　　安瓿有安全裂圈，开启需按如下操作：

　　-一首握住安瓿的下部；

　　-令一手握住安瓿的上部，将拇指放在带颜色的点上，下压。

　　对驾驶车辆及操作机器的影响

　　精神运动性实验证明，昂司丹琼不影响行为效率，也没有镇静作用。

　　昂司丹琼的药理学研究显示本品对此类活动不会产生有害的影响。

　　9孕妇及哺乳期妇女用药妊娠

　　本品在人类怀孕期间的安全性尚未确定。动物研究结果未见对胚胎和胎仔发育、妊娠及围产期、产后发育的影响。然而，由于动物研究结果并不总能预期人类的反应，因此本品不应在怀孕期间使用。

　　哺乳

　　动物实验显示，昂丹司琼科分泌至乳汁。故此建议接受昂丹司琼治疗的母亲不要用母乳喂养她们的婴儿。

　　10儿童用药详见

　　【用法用量】

　　项的详细描述。

　　11老年用药详见

　　【用法用量】

　　项的详细描述。

　　12药物相互作用没有证据表明昂丹司琼会诱导或抑制其它同时服用药物的代谢。专门研究表明，昂丹司琼与酒精、替马西泮、呋赛米、曲马多及丙泊酚无相互作用。

　　昂丹司琼经肝脏多种细胞色素P-450酶代谢：CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2。由于昂丹司琼的代谢有多种酶参与，在其中某一中酶受到抑制或活性降低时（例如cyp2d6基因缺陷），可经过其他酶得到代偿，故对昂丹司琼的清除、药物剂量影响极小或无明显影响。

　　苯妥英、卡马西平和利福平

　　在接受强效CYP3A4诱导剂治疗的患者中（例如，苯妥因、卡马西平和利福平），昂丹司琼的口服清除率增加，血药浓度下降。

　　曲马多

　　小样本临床试验的资料显示，昂丹司琼可能会降低曲马多的镇痛作用。

　　13药物过量对于这方面的资料说之甚少。据报道，少数病人过量使用本品后出现如下反应：

　　视觉异常、严重便秘、低血压和伴有短暂性的Ⅱ度房室传导阻滞的血管神经性反应。在所有病例中，上述反应均得到彻底解决。

　　本品无特效解毒剂。因此，如怀疑药物过量则需进行适宜的支持疗法和对症处理。

　　不推荐采用吐根治疗枢复宁?的用药过量，因为昂丹司琼自身具有的抗呕吐作用，吐根不太可能对患者有效。

　　14药理毒理昂丹司琼是一强效的，高选择性的5-HT3受体拮抗剂。其控制恶心和呕吐的确切作用机制尚不清楚。但已注意到化疗药物和放射治疗可造成小肠释放5-HT，经由5-HT受体激活迷走神经的传入支，触发呕吐反射。昂丹司琼能阻断这一反射的触发。

　　迷走神经传入支的激动也可引起位于第四脑室底部后去的5-HT释放，从而经过中枢机制而加强。故昂丹司琼对化疗、放疗引起的恶心、呕吐，可能通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经元的5HT3受体而发挥作用。目前认为控制手术后恶心、呕吐的作用机制未明，与控制细胞毒药物引起恶心、呕吐的机制相似。

　　昂丹司琼不改变血浆中催乳素的浓度。

　　临床前安全性资料

　　急性毒性试验显示昂丹司琼没有明显的系统性和组织性特异性毒性。大鼠研究可明确当以10毫克/公斤的剂量口服时，没有观察到任何作用；当剂量为80毫克/公斤时，出现中度的行为改变，但没有死亡。

　　大鼠静脉注射，最大非致死剂量为15毫克/公斤。

　　大鼠连续服用昂丹司琼达18个月，仅在高血药浓度（1407纳克/毫升）时出现行为改变。

　　因此，可以认为药物在治疗剂量下没有毒性。生殖力、胚胎-胎儿毒性、围产期和产后的毒性研究表明，昂丹司琼没有毒性和/或致畸作用。

　　昂丹司琼亦没有致突变和致癌作用。

　　在克隆的人体心脏离子通道试验中，临床使用剂量下，昂丹司琼具有通过阻断hERG钾通道从而影响心脏极化的潜在作用。在麻醉的猫的体内试验中，昂丹司琼静脉给药后观察到QT间期的延长，但此时的给药剂量以超过药理学有效剂量水平的100倍。在食蟹猴的试验中没有观察到类似现象。临床上有一过性心电图改变的报告（参见

　　【注意事项】

　　）。

　　15药代动力学一次静脉给药4毫克，在5分钟内给药，达到的血浆峰浓度约为65纳克/毫升。4毫克肌肉注射给药后，在注射后10分钟内达血浆峰浓度（约为25纳克/毫升）。肌肉注射4毫克和静脉注射4毫克后，其系统暴露是等同的。

　　昂丹司琼口服、肌肉注射或静脉注射后半衰期无明显差异，半衰期约为3小时，稳态分布容积约为140升。

　　昂丹司琼的蛋白结合率为71-76%。昂丹司琼通过不同的代谢途径，主要为肝脏代谢后从循环中清除。从尿中排出的原形药量小于摄入剂量的5%。缺乏酶CYP2D6（异喹胍多态性）不影响昂丹司琼的药代动力学。重复给药其药代动力学也无改变。

　　对健康老年志愿者的研究显示，口服昂丹司琼的生物利用度（65%）和半衰期（5小时）稍呈年龄相关的增加，但无临床意义。

　　可观察到昂丹司琼的利用度具有性别差异，女性口服后的吸收速率和程度较高，全身清除和容积分布较低（经体重调整）。

　　在一项试验中，月龄1-4个月的儿童（n=19）接受外科手术后，经体重标准化的药物清除率，比在5-24个月的儿童(n=22)慢月30%，但是与3-12岁的儿童相似。药物半衰期，在月龄1-4个月的儿童中平均为6.7小时，在5-24个月的儿童和3-12岁的儿童中为2.9小时。对于月龄在1-4个月的儿童的药代动力学参数出现的差异性，可能是因为在婴儿中水分占总体中的百分比更高，所以水溶性药物，如昂丹司琼，的分布容积更大。

　　进行性择期外科手术和全身麻醉的3-12岁儿童患者，其清除和分布容积的绝对值较成年人是下降的。两组数据随体重增加而呈线性增加，其数值12岁接近年轻成年人水平。当用体重将消除率和分布容积标准化后，其数值在不同年龄群是相似的。按体重给对428例受试者（包括癌症患者、手术患者以及健康志愿者）进行了群体药代动力学分析。受试者年龄为1个月到44岁，接受静脉注射昂丹司琼。分析结果显示，除了月龄为1-4个月的婴儿外，儿童和青少年口服或注射昂丹司琼的药物系统暴露量（AUC）与成人相当。本品的药物分布容积呈年龄相关性，成人的药物分布容积比婴儿和儿童低。除了月龄为1-4个月的婴儿外

　　本品的清除率与体重而非年龄呈相关性。由于进入1-4个月年龄组的受试者数量太少，不能肯定本品的清除率在婴儿中是否与年龄呈相关性降低，或仅是研究本身固有的变异。由于6个月以下的儿童进行手术后恶心呕吐的预防和治疗时只是单剂量给药，清除率的降低不具有临床相关性。

　　中度肾功能受损的患者(肌酐清除率15-60ml/min),其系统清除率及分布容积降低。可造成消除半衰期（T 5.4小时）稍有增加，但无临床意义。

　　对需定期血液透析的重症肾损害病人的研究显示，在血液透析间期测定的昂丹司琼的药代动力学基本无改变。在严重肝损害患者，昂丹司琼全身清除率明显降低，消除半衰期延长至15-32小时。

　　16贮藏在30℃以下避光贮存。

　　17包装包装材料和容器：Ⅰ型玻璃安瓿。

　　包装规格：5安瓿/盒。

　　18有效期36个月（未启封）。